FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei)

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Introduzione

 I FANS, acronimo di farmaci antinfiammatori non steroidei, sono tra i farmaci più utilizzati nel mondo. Sono i classici farmaci venduti in farmacia per alleviare il dolore ed il gonfiore da infiammazione, per ridurre la temperatura corporea in caso di febbre e per ridurre i sintomi da raffreddamento. Si diversificano dai farmaci antinfiammatori di origine steroidea (es. cortisone) per la struttura chimica e per la diversa azione farmacologica.

Tra i principali principi attivi appartenenti alla categoria dei FANS si trovano: Acido acetil salicilico (Aspirina®, Vivin C®), Ibuprofene (Brufen®, Moment®), Ketoprofene (Oki®), Diclofenac (Voltaren®), Naprossene (Naprosin®, Symplex®), Nimesulide (Aulin®).

Molti FANS sono farmaci da banco, quindi dispensati senza obbligo di ricetta medica. Un farmaco diviene OTC (over the counter – sopra il banco) quando soddisfa certi requisiti: essere in commercio da lungo tempo, essere sicuro e provocare effetti collaterali minori.

 

Effetto farmacologico

I FANS, come tutti i farmaci, non sono esenti dal provocare effetti collaterali gravi e reazioni avverse inaspettate, per questo devono essere utilizzati quando strettamente necessario o per periodi non prolungati.

I principali effetti collaterali dei FANS sono dovuti al meccanismo d’azione e coinvolgono principalmente il sistema gastrointestinale, il rene ed il sistema cardiovascolare.

I FANS, bloccano la produzione del precursore comune delle prostaglandine e dei trombossani, attraverso l’inibizione dell’enzima COX (ciclo-ossigenasi). Le prostaglandine     sono responsabili dei sintomi dell’infiammazione (dolore, gonfiore e febbre) i trombossani regolano l’azione delle piastrine (coagulazione del sangue).

Tuttavia le prostaglandine sono anche utili nello stomaco per ridurre la secrezione di acido e proteggerne la parete interna. Di conseguenza il blocco indotto dai FANS può provocare sintomi comuni come: bruciore di stomaco, difficoltà di digestione (dispepsia), diarrea, nausea e vomito.

Il loro utilizzo talvolta può causare anche danni molto gravi: crisi emorragiche, sanguinamento gastrico, ulcere e perforazioni gastriche e del duodeno.

È stato stimato che il 34-46% delle persone che utilizzano FANS cronicamente soffra di danni allo stomaco, talvolta non manifesti (asintomatici).

I disturbi gastrointestinali sono gli effetti più diffusi e sono responsabili, negli Stati Uniti, dell’ospedalizzazione di oltre 100.000 persone all’anno; circa il 15% di queste persone rischia di morire.

Le prostaglandine svolgono un ruolo fisiologico importante anche nel rene, regolando il flusso sanguigno al sistema filtrante, il tubulo renale. La somministrazione dei FANS negli anziani, nei bambini e nei pazienti suscettibili, può portare ad insufficienza renale.

 Altri sintomi importanti sono: crisi asmatiche, reazioni allergiche.

 

Meccanismo d’azione

Sebbene esistano vari tipi di FANS, i loro effetti sono in generale la conseguenza della loro azione principale, ossia l’inibizione dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX) dell’acido arachidonico, precursore di prostaglandine e trombossani (Fig.1).

 

FANS - Schema acido arachidonico
Fig.1 – Schema riassuntivo dei mediatori derivati dai fosfolipidi delle membrane cellulari e il sito d’azione dei FANS

 

Sono noti tre tipi di COX (isoforme enzimatiche), vale a dire COX-1, COX-2 e COX-3. Tuttavia non è ancora stata accertata con chiarezza l’attività dell’isoforma COX-3 ed il suo ruolo fisiologico è tuttora oggetto di studio.

COX-1 e COX-2 rappresentano i principali siti di azione dei FANS; queste due forme enzimatiche, presentano un elevato grado di omologia di sequenza, tuttavia esistono importanti differenze: le COX-1 sono catalizzatori enzimatici costitutivi, prodotti dai tessuti sani dell’organismo in assenza di infiammazione, che portano alla produzione di prostaglandine implicate nella protezione gastrica, alle funzioni renale e piastrinica.

Le COX-2 invece sono indotte nel sito dell’infiammazione da prodotti batterici e citochine (altri mediatori dell’infiammazione), perciò sono ritenute responsabili della produzione di prostanoidi mediatori dell’infiammazione, che causano dolore, gonfiore e febbre.

I FANS inibiscono indiscriminatamente entrambe le forme enzimatiche; la loro azione terapeutica è legata al blocco della forma COX-2, mentre gli effetti indesiderati principali sono legati al blocco della forma COX-1.

 

Inibitori selettivi COX-2 

Esiste una sotto categoria di FANS chiamata Coxib: Celecoxib (Celebex®)e Etoricoxib (Algix®, Arcoxia®) in grado di bloccare selettivamente l’enzima COX-2, salvaguardando l’azione protettiva delle COX-1 nello stomaco e nel rene. Tuttavia l’impiego di questi farmaci ha subito un arresto in seguito all’aumento di incidenti cardiovascolari come infarto cardiaco o ictus cerebrale.

Questo grave effetto indesiderato è causato degli squilibri provocati nella regolazione del processo di aggregazione piastrinica, in cui sono coinvolti sia i prodotti delle COX-2 (prostaglandine ad azione anti aggregante) che i prodotti delle COX-1 (trombossani ad azione pro aggregante): bloccando selettivamente l’enzima COX-2 si favorisce la produzione di trombossani mediata da COX-1, potenziando l’azione piastrinica nel processo della coagulazione (Fig.2).

 

Coxib

 

Fig.2 – Inibizione selettiva delle COX-2 indotta dai Coxib

 

 

Paracetamolo

 Il paracetamolo (Tachipirina®) è uno dei farmaci antipiretici e antidolorifici più utilizzato, talvolta non inserito nella classe terapeutica dei FANS a causa del suo meccanismo d’azione particolare e per certi versi tuttora sconosciuto. Il paracetamolo (o acetaminofene) perde l’attività antinfiammatoria e l’azione lesiva a livello gastrico e renale tipiche dei FANS. La sua azione antidolorifica e antipiretica sembra dovuta all’inibizione selettiva delle COX-3 espresse a livello del sistema nervoso centrale.

 

Curiosità

Il nome prostaglandine deriva dal fatto che per la prima volta furono individuate nel liquido seminale e pertanto ritenute un prodotto della prostata. Le prostaglandine sono ormoni (sostanze chimiche rilasciate dalle cellule per trasmettere un segnale) che agiscono nelle immediate circostanze del sito di rilascio ed inattivate rapidamente per via enzimatica.

Il paracetamolo è ritenuto uno dei farmaci più sicuri, spesso somministrato anche ai bambini, usato alle dosi terapeutiche di 500, 1000 o 2000 mg al giorno; tuttavia un dosaggio elevato (10-15 grammi) può produrre un danno al fegato irreparabile e spesso causa di morte. Negli Stati Uniti l’avvelenamento intenzionale da paracetamolo a scopo di suicidio provoca numerose vittime ogni anno.

Fortunatamente l’acetil-cisteina è l’antidoto.

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